ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 21 สายสามแยกพุแค – เลย เป็นทางหลวงแผ่นดินสายประธานแนวเหนือ-ใต้ ที่เชื่อมต่อระหว่างจังหวัดในภาคกลางของประเทศไทยสู่จังหวัดเพชรบูรณ์ และจังหวัดเลย สายทางเริ่มต้นที่สามแยกพุแค อำเภอเฉลิมพระเกียรติ จังหวัดสระบุรี และสิ้นสุดที่อำเภอเมืองเลย จังหวัดเลย มีระยะทางตลอดทั้งสายรวม 412.874 กิโลเมตร[1]ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 21 อยู่ในความรับผิดชอบของสำนักงานทางหลวงที่ 6 (เพชรบูรณ์) ระยะทางประมาณ 325 กิโลเมตร[2] และอยู่ในความรับผิดชอบของสำนักงานทางหลวงที่ 11 (ลพบุรี) ระยะทางประมาณ 87 กิโลเมตร[3] มีทางเลี่ยงเมือง 2 จุด ได้แก่ ทางเลี่ยงเมืองเพชรบูรณ์ (ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 234) และทางเลี่ยงเมืองหล่มสัก (ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 21)